Synonym

• Neurasthenie
• post-virales-fatigue-syndrome (PVFS)
• sekundäre Mitochondriopathie (SMP) bzw. mitochondriale Zytopathie [7]
• in UK und Skandinavien: Myalgische Enzephalomyelitis (ME)

Sonderform:

• Chronic fatigue syndrome (CFS)

Definition

• müde = französisch: fatigué
• Die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität beeinträchtigende abnorme körperliche und kognitive Ermüdbarkeit [1]
• Lt wikipedia: Fehlregulationen des Nervensystems, des Immunsystems und des Hormonsystems
• Lt CDC: eine der Neurasthenie analoge nosologische Entität, wobei Neuralsthenie als anhaltendes und quälendes Erschöpfungsgefühl bzw. anhaltende und quälende Schwäche nach nur geringsten Anstrengungen definiert wird [6]
• Das CFS wird als Multisystemerkrankung mit Dysregulation des Immunsystems, des Nervensystems und des zellulären Energiestoffwechsels gesehen. [19]

Historie

• schon in der TCM als Qi-Mangel bzw. -leere und seit 1780 durch J. Brown als Neurasthenie [6] bekannt
• weiteres siehe unter [1] bzw. Literatur von Wessely et al., wobei auf Mosso, welcher 1904 ein fatigue bei Arbeitern erstmals in 4 Stadien beschrieb, hingewiesen wird
• v.a. der 1. und 2. Weltkrieg sowie der Golfkrieg brachten v.a. bei Soldaten das posttraumatische Stress-Syndrom (PTSD) bzw. chronische Müdigkeit- bzw. Erschöpfungssyndrom (CFS) als mentales fatigue hervor (gulf war syndrome) [8]
• 1942 veröffentlichte Broda Barnes seine seit den 20er Jahren gesammelten Daten zur basalen Temperatur bei einer Hypothyreose [18]
• seit den 1980er Jahren stehen Viren wie der EBV im Zusammenhang [6,19]

Häufigkeit

• in USA 2014-2015 zwischen 836.000 und 4 Millionen [2,19]
• in Deutschland bei „überlebten“ Tumoren nach 9-12 Monaten 19-38% [3], im Laufe der Therapie bis zu 90% [4], bei MS zwischen 75 und 95% [1] bzw. generell bei 0,3% bis 6,1% mit einer Häufung zwischen 20. und 50. LJ und mehr Frauen als Männer [5,6,19]
• Scheibenbogen und Kollegen gehen von 300.000 Menschen aus, welche 2014 in Deutschland an einem chronischem Fatigue-Syndrom leiden. [19]
• in den Niederlanden 85 auf 10.000 [6]
• in Großbritannien 0,015% [6]

Ätiologie und Risiko

Beim Müdigkeitssyndrom wird in der aktuellen Leitlinie die Ätiologie als unklar bzw. multifaktoriell angegeben.

Unter Beachtung der Prävalanzen bzw. Inzidenzen muss bei allen Formen der Erschöpfung chronisch-entzündliche und konsumierende bzw. Multisystemerkrankungen wie Karzinome, Autoimmunerkrankungen usw. als pathogenetischen Auslöser genauso sehen wie die Umweltfaktoren, unter denen hier nur Plastik, Nanopartikel, Feinstaub, Glyphosat, Konservierungs- und Farbstoffe sowie Schwermetalle als externe Faktoren bzw. diverse Polymorphismen zahlreicher Enzyme (z.B. COMT, GST, SOD, PDH) als interne Faktoren genannt werden [7].

Ein erhöhtes Risiko durch Triggerfaktoren stellt die so genannte silent inflammation dar.

Als Beispiel werden hier Implantate aus Titan u.a. Metallen bzw. Zahnfüllungen aus Schwermetallen wie Amalgam, Sipal u.a. Gold-Legierungen mit oralem Galvanismus, Pulpitiden, hypovitale, avitale bzw. wurzelresizierte Zähne mit Freisetzen von Kadaverinen wie Mercaptane und Thioether, Perikoronitiden, apicale Foci, Zysten bzw. Kiefer-Ostitiden und fettige Kiefer-Knochen-Degenerationen (mit der Sonderform: neuralgie-induzierende cavitätsbildende Osteolyse bzw. NICO) aufgezählt. [8,9]

Ebenso können der Mangel an Intrinsic Faktor aufgrund einer Magenerkrankung, veganer Ernährung, Drogen- und Nikotinabusus mit  B12-Mangel [7,8], der Mangel an natürlichem Licht bzw. Bewegung (cave: Schwerstbehinderung, Krankheit, Hospitalisierung usw.) mit u.a. D-Mangel [7], der Mangel an Vollwertkost („ungesunde Ernährung“) durch diverse Essstörungen, Abusus u.a. Gemütserkrankungen, bildungsfernem Lebensstandard, posttraumatische Belastungsstörungen (mit Defiziten an Vitamin A, B1-6, 9, 10 und 12, C, D, E, Omega-3-Fettsäuren, natürlichen Antioxidantien, Mineralen u.a. Spurenelementen) [7] ein zusätzliches Risiko darstellen.

Zahlreiche Biochemiker und Kliniker machten auf den Zusammenhang zwischen Nahrung, neurologischen Symptomen sowie individuelle Polymorphismen des Aminosäure-, Vitamin B6- und Stoffwechsels von Mineralen im Rahmen einer Homocysteinämie, Hämo-Kryptopyrrolurie (HPU/KPU) aufmerksam.

Immundefekte mit Mangel an Immunglobulinen, an Mannose-bindendem Lektin (MBL) u.a. sind ein entscheidender interner Risikofaktor des Immunsystems. [12,13,14] EBV [6,10,19] u.a. Viren bzw. intrazelluläre Mikroorganismen sind genauso wie eine chronische Borreliose und Ko-Infektionen [11] als Auslöser für sekundäre Immundefekte ein externer Risikofaktor.

Antikörper gegen Rezeptoren des VNS (z.B. ß-adrenerge Rezeptoren) sind nach Scheibenbogen und Kollegen als entscheidende Risikofaktoren für das als klinische Sonderform bzw. eigenständige Entität des chronic-fatigue-Syndroms (CFS) anzusehen. [12,13,14,19]

Nach Kuklinski spielt das instabile Kopfgelenk ohne bzw. nach Trauma eine Sonderrolle, da ein zu lang erhöhter Sympathikotonus v.a. der aufsteigenden Hals- und Hirngefäße mit Erschöpfung der Adrenalin und/oder Noradrenalin-Reserve (adrenal fatigue) und Upregulation der Glucocorticoid-Rezeptoren sowie latente bzw. nächtliche Hypoglykämie folgen können. [7]

Pathogenese

Dreh- und Angelpunkt ist der chronische oxidative und nitrosative Stress durch Reize, der zum Anstieg von Mediatoren wie CRF, ACTH, Histamin, Chemokinen wie RANTES und Interleukinen wie TNF, IL1 u.a. Zytokinen bzw. über Neurotransmitter wie Substanz P u.a. einer neurogene Entzündung führt.

Aufgrund der dauerhaften Reizung kommt es je nach Ko-Morbiditäten wie o.g. Ätiologie u.a. Triggerfaktoren sowie genetischer Variabilität zu einer Erschöpfung der Stress-Achsen.

Je nach Verlauf, genetischen Polymorphismen und Antikörperbildung gegen Rezeptoren kommt es zur Erschöpfung der Kortisol-, Adrenalin- und Thyroxinwirkung.

Es kann je nach Immundefekt o.a. Polymorphismen und aktivierter Entzündungskaskade zu einem sehr variablem Anstieg von Histamin, diversen Interleukinen, Malon-Di-Aldehyd und Nitrotyrosin (bzw. Peroxinitrit) bei obligatem Abfall von Faktoren des antioxidativen und -nitrosativen Systems (v.a. Glutathion) und schließlich Nichtansprechen der Rezeptoren des Immun- und vegetativen Nervensystem bzw. Sympathikus und der Stress-Achsen kommen. [8]

Unklar, jedoch zu beachten ist die Störung der Serotonin- und damit auch Melatonin-Synthese.

Eine entscheidende Folge spielt die mitochondriale Zytopathie mit der Unfähigkeit, ausreichend ATP bereitzustellen, wobei die verminderte Aktivität der Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) bei möglichem Mangel an Coenzym A, B1, B2, Alpha-Liponat und Mg zu einem Pyruvat-Stau bzw. latenten Laktat-Acidose führt. [7] Bei zusätzlicher oder anhaltender Störung des anaeroben Abbaus zu Laktat in der Muskulatur oder Leber, einer Störung des Citrat-Zyklus bei möglichem Mangel an B1-3, Biotin, Alpha-Liponat, Mn, Mg und Fe sowie der gestörten Atmungskette bzw. der oxidativen Phosphorylierung bei möglichem Mangel an B2, B3, Q10, Cu, Fe, Se und Zn resultiert dieser ATP-Mangel. [7] Nach Kuklinski fallen auch parallele Störungen der Oxidation der Fettsäuren bei möglichem Mangel an B2, B3, Pantothensäure, Biotin, B12, Carnithin, Mg, Co, Mn und Fe zusätzlich beim CFS ins Gewicht. [7]

Zur Manifestierung der Acidose tragen eine Störung der Gluconeogenese (v.a. in den Hepatozyten) bei möglichem Mangel an Biotin und Mn, eine Störung der Ketonkörper bei möglichem Mangel an B3 und K,  eine Störung des Harnstoffzyklus bei möglichem Mangel an Mn sowie teilweise eine Störung der Porphyrin-Synthese bei. [7]

Schließlich kann es zur Manifestierung einer latenten Anämie, einer Hypercholesterinämie und Defizit an aktivem Cholecalciferol (25-OH-Vitamin D3) durch Störung der Häm-Synthese sowie Steroid-Synthese bei möglichem Mangel an B2, B3, B6, Mg und Fe kommen. [7]

Das gestörte Mikroiom mit einer Dysbiose der Nasen-, Mund-, Zahn und gastrointestinalen, ja auch vaginalen Flora muss wahrscheinlich als Risikofaktor, Auslöser und pathogenetisches Kettenglied gesehen werden. Immer mehr Studien bzw. Trials gehen von einem positivem Outcome bei prä- und probiotischen Therapie aus. Autolysate aus der physiologischen Darm-Flora werden bei dermatologischen Entzündungen eingesetzt. [17]

Symptomatik

1. nicht erholsamer Schlaf oder verändertes Schlafmuster
2. ungewöhnlich starke Erschöpfung nach Anstrengung
3. neurokognitive Dysfunktionen (z.B. Konzentrations- bzw. Merkfähigkeitsstörungen oder Gedächtnisschwierigkeiten)
4. Halsschmerzen und/oder empfindliche bzw. schmerzhafte Lymphknoten
5. Gelenk-, Muskel- und/oder Kopfschmerzen eines neuen Typs oder Schweregrades

• weiter: gastrointestinale Symptome (z.B. Colon irritable/Reizdarm), orthostatische Intoleranz (z.B. niedriger Blutdruck)

Klinik

• Fibromyalgie (FMS)
• multiple chemische Sensitivität (MCS)
• Reizdarm u.a. „Reizorgane“ sowie „Reizgelenke“
• Depression und Angsterkrankungen
• andere somatoforme Störungen

Kriterien nach Fukuda

• Neurasthenie: 3 Monate
• CFS: 6 Monate

Hauptsymptome (alle)

1. neu und akut aufgetretene, persistierende oder wiederkehrende chronische Erschöpfungssymptomatik
2. substantielle Reduktion der Aktivität im Vergleich zur prämorbiden Zeit
3. weder auf akute Belastung noch auf fassbare körperliche Erkrankung zurückzuführen

Nebensymptome (mind. 1)

1. subjektive Beeinträchtigung von Konzentration bzw. Merkfähigkeit
2. Druckempfindliche Lymphknoten
3. Myalgien
4. Arthralgien
5. Kopfschmerzen
6. unerholsamer Schlaf
7. Erschöpfung nach Anstrengung > 24 Stunden anhaltend

Ausschlusskriterien

1. persistierende oder vermutete somatische Erkrankung mit kausalem Bezug zur Symptomatik
2. psychotische Störung
3. bipolare Störung, wahnhafte Depression
4. Demenz
5. Anorexie oder Bulimie
6. Abhängigkeitserkrankung
7. Adipositas per magna (BMI > 45)

Diagnostik

Anamnese

• neben o.g. Kriterien nach Fukuda auch Kanada-Kriterien möglich [6]

Status

Labor

• TSH und rT3, Selen und Jod
• ELISA-Suchtest, Blot- oder ELISA-Spot, LTT gegen Borrelien und CD57-Zellen im Verlauf
• Viruslast (nicht ein Virus-AK, sondern mehrere erhöhte IgG!)
• Histamin, TNF, IL1 u.a. , IP10, Nitrotyrosin, MDA-LDL, B12 bzw. Holo-TC, Q10, ATP, erhöhte klassische Leberwerte wie Transaminasen und erniedrigte Leber-Synthese-Werte wie CHE, LDH, Vit D25, Aldosteron und Insulin
• Melatonin, Serotonin, IDO, Tryptophan (aktiviert und nicht aktiviert), Kortisol im Profil sowie nach ACTH-Test, ggf. auch (Nor)Adrenalin bzw. Vanillinmandelsäure in Speichel, Serum und Urin
• im Blutbild Anämie (6%), Leukopenie (15%), Lymphopenie (25%), erhöhtes MCHC, vermehrte Expression der Aktivierungsmarker CD11a, CD28 und CD57 auf CD8-T-Lymphozyten (32%) [5], Immunglobulin-Mangel bei 31%, darunter bei 5% ein IgA-Mangel, bei 6% ein IgG-Hauptklassen-Mangel, bei 10% ein selektiver IgG3-Mangel und bei 10% einen selektiver IgG4-Mangel [5], erhöhtes IgM (8%) [5], erhöhtes IL2, IL5 und/oder erniedrigtes IL10? [5], EBNA-IgG-Mangel (22%) [5]
• bei SMP Laktat und Pyruvat (auch Ratio), Cystathionin, MDA, PDH-Kinase und -Phosphatase i. U., Thiamin (B1), Riboflavin (B2), Pantothensäure (B5), Pyridoxin (B6), Holo-Transcobalamin (B12), Biotin, C, Q10, L-Carnithin, Ammoniak, SAM, Homocystein, GSH (reduz. und oxid. einschl. Ratio), LDH, M2-PK, SOD 1 und 2, COMT, GSH-Px, Tranferase und Reduktase, neuronenspezifische Enolase (NSE), 4-HNE i.S., ATP (auch nach Hemmung mit Thiomersal, als Einwärts- und Auswärtsstrom) und ADP (auch Ratio) und Minerale intrazellulär [7]

HRV

Differentialdiagnostik

Müdigkeit

• „nur“ Schlafstörungen

Fatigue unklarer genese [5]

• bzw. bei HIV/AIDS, Lyme-Borreliose, Chronische Hepatitis, Anämie, Hämochromatose, Hyperkalziämie, Schilddrüsenunterfunktion oder –überfunktion, Schlafapnoe, Diabetes Mellitus, Addison, Zöliakie, Rheumatische Polymyalgie, Systemischer Lupus erythrematodes, Sarkoidose, Multiple Sklerose, Parkinson, Myasthenia gravis u.a. seltene Myopathien sowie alle maligne Erkrankungen

posturales orthostatisches Tachycardie-Syndrom (POTS)

Burnout

• Im Unterschied zu Fatigue, das einem medizinischen Kontext entstammt, handelt es sich bei Burnout um ein Konstrukt aus dem Bereich der Arbeitspsychologie. In beiden Fällen ist ausgeprägte Erschöpfung ein definierendes Merkmal, allerdings handelt es sich bei Fatigue um einen allgemeinen Zustand, während Burnout auf die Arbeit bezogen ist. [6]

Depression

• [6]

Multiple chemische Sensitivität (MCS)

• [7]

Therapie

kausal

• Mind-Body-Medizin nach Benson mit u.a.
• ausreichendem Nachtschlaf (mind. 6 h bzw. ab 22 Uhr mit Frischluft, ohne chemisierte Matrazen, Bettzeug bzw. –wäsche (cave: Aerosole, Konservierungs- und Waschmitteln bzw. Tenside) [7] bzw. irgendwelche Sommerzeiten, funkgesteuerte Elektronik-Wecker bzw. Handy bei ausgeschaltetem WLAN!) bzw. Optimierung des Biorhythmus mit geregelten Mahlzeiten bzw. Ordnungstherapie nach Kneipp
• körperlicher Aktivität ohne Leistungsdruck bzw. „Marathon“-Ziele [7], jedoch leicht schweißfördernd und täglich wie Spazieren, „walking“, Radfahren und Gymnastik bzw. Turnübungen nach Jahn
• Stressmanagement bzw. –reduktion [7] in Arbeit, Sport und Spiel bzw. Familie, Verwandtschaft, Bekanntschaft etc. mit Nutzung weniger Verkehrsmittel, mehr Fußwege, „Nein“-Sagen, Atempausen etc.
• Umweltmanagement bzw. Reduktion von exogenen Belastungen wie chlor-, feinstaub- bzw. nikotinfreie feuchte Luft, plastik- bzw. bisphenol A-, paraquat- und glyphosatfreie Lebensmittel, schwermetallfreie Spielzeuge, Zahnfüllungen bzw. metallfreie Kosmetika, Impfstoffe und Implantate, blockierende bzw. Anti-Medikamente usw. [7]
• Ernährungsumstellung ohne weißen Zucker, Zuckerersatz bzw. wenig Fruchtzucker, ohne weißes Mehl und Reis bzw. wenig Kartoffeln („low carb“ bzw. flexi-carb-Diät nach Worm, Paläo-Diät nach Aitkin), dafür glutenfreie Getreide, verschiedene Gemüse und Kräuter der Saison, Obst je nach glykämischen Index bis ca. 15 Uhr, pflanzliche und Öle aus Meeresbewohnern oder Leinöl mit hohem Anteil an Omega-3-Säure roh, jedoch nicht zum Erhitzen (wegen Bildung von Transfetten tierische Öle nur zum Braten!), Eigelb, proteinreiche Nüsse, Körner, Samen und Meeresbewohner bei Verzicht auf Kuhmilch, Schweinefleisch bzw. phosphat- und nitrathaltige Speisen wie „Salziges“ und „Schmierbares“, ggf. Spätstück aus Vollkorn und tierischem Fett [7]

symptomatisch

• je nach HRV Entspannung des Vagus durch diverses Feedback [15]
• Fastenkuren im Intervall nach Schroth, Mayr
• je nach Labor Nahrungsergänzung, Mikronährstoffe bzw. orthomolekulare Medizin nach Pauling
• Infusionen mit Organpräparaten bzw. Nosoden nach Imhäuser, Regeneresen nach Dykerhoff, Homöopathika nach Hannemann, Komplexhomöopathika- bzw. toxikologica nach Reckeweg, Antioxidantien, Antinitrodantien, Vitaminen, Mineralen, Basen, Procain bzw. Procain-Cluster
• Neuraltherapie je nach HRV an „parasympathischen“ Schaltstellen sowie an das Ganglion cervicale superius (GCS) nach Hausamann zur Anregung der Epiphyse bzw. HIOMT bei der Synthese von Melatonin [16]

Prognose

• schlechter als bei Neurasthenie und burn out [6]

Literatur

1. Groß R (2006) Fatigue bei Multipler Sklerose. Diss.
2. Committee on the Diagnostic Criteria for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, Board on the Health of elect Populations, Institute of Medicine: Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. National Academies Press (US), Washington (DC), 10. Februar 2015
3. Heim ME, Weiss J (2015) Fatigue bei Krebserkrankungen. Schattauer
4. De Vries U, Reif K, Petermann F (2012) Tumorbedingte Fatigue und ihre psychosozialen Belastungen. Der Schmerz 26: 85-93
5. Knops M (2013) Charakterisierung des phänotypischen und funktionellen Immunstatus bei Patienten mit Chronischem Erschöpfungssyndrom. Diss
6. Lahmann C, Dinkel A (2013) Erschöpfung und Chronisches Erschöpfungssyndrom: Relevanz für die Arbeitsmedizin. Umweltmed – Hygiene – Arbeitsmed 18(3): 1-18
7. Kuklinski B (2016) Mitochondriopathie. Aurum
8. Pall M (2009) Explaining „Unexplained Illnesses“. Informa Healthcare
9. Lechner J, von Baehr V (2013) RANTES and fibroblast growth factor 2 in jawbone cavitations: triggers for systemic disease? Int J Gen Med 22/6:277-90
10. Löbel M, Strohschein K, Giannini C, Kölsch U, Bauer S, Döbis C, Thomas S, Unterwalder N, von Baehr V, Reinke P, Knops M, Hanitsch LG, Meisel C, Volk HD, Scheibenbogen C (2014) Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with chronic fatigue syndrome. PLoS One 15;9(1)
11. Klinghardt D, Zappe A (2016) Die biologische Behandlung der Lyme-Borreliose. INK
12. Günther S, Löbel M, Mooslechner AA, Knops M, Hanitsch LG, Grabowski P, Wittke K, Meisel C, Unterwalder N, Volk HD, Scheibenbogen C (2015) Frequent IgG subclass and mannose binding lectin deficiency in patients with chronic fatigue syndrome. Hum Immunol 76(10): 729-35
13. Löbel M, Grabowski P, Heidecke H, Bauer S, Hanitsch LG, Wittke K, Meisel C, Reinke P, Volk HD, Fluge O, Mella O, Scheibenbogen C (2016) Antibodies to ß adrenergic and muscarinergic cholinergic receptors in patients with chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun 52:32-9
14. Löbel M, Mooslechner AA, Bauer S, Günther S, Letsch A, Hanitsch LG, Grabowski P, Meisel C, Volk HD, Scheibenbogen C (2015) Polymorphism in COMT is associated with IgG3 subclass level and susceptibility to infection in patients with chronic fatigue syndrome. J Trans Med 14;13: 264
15. Windthorst P, Mazurak N, Kuske M, Hipp A, Giel KE, Enck P, Nieß A, Zipfel S, Teufel M (2017) Heart rate variability biofeedback therapy and graded exercise training in management of chronic fatiguw syndrome: An exploratory pilot study. J Psychosom Res 93: 6-13
16. Saha FJ, Wander R (2014) Das Störfeld als neuromodulativer Trigger auf allen Ebenen. Dt. Zeitschr. F. Akupunkt. 57: 6-9
17. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, Jelinek J, Wahn U, Böhm G (2006) A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child 91(10): 814-9
18. Barnes OB (1942) Basal Temperature versus basal Metabolism. JAMA 119(14): 1072-4
19. Scheibenbogen C, Volk HD, Grabowski P, Wittke K, Giannini C, Hoffmeister B, Hanitsch L (2014) Chronisches Fatigue-Syndrom. Tägl. Prax. 55: 567-74